INCT
Principais linhas de pesquisa
I. Novas estratégias para a prevenção de tumores associados a HPV
A fim de contribuir para uma prevenção mais eficaz não apenas dos tumores de colo do útero, mas, também, de tumores causados por HPV em outras localizações anatômicas, serão desenvolvidos uma série de projetos que vão desde a epidemiologia descritiva, à experimentação de novas técnicas diagnósticas, além de explorar alternativas de prevenção primária e secundária de tais tumores.
1. Epidemiologia da infecção por HPV e doenças associadas
Análise da distribuição populacional e os fatores determinantes das enfermidades, danos à saúde e eventos associados à saúde coletiva, propondo medidas específicas de prevenção, controle e tratamento das doenças causadas por HPV, com destaque para
- Tumores anogenitais
- Tumores da orofaringe e laringe
- Tumores cutâneos
O conhecimento acumulado permite testar novas estratégias de rastreamento do câncer do colo do útero e, eventualmente, de tumores das outras localizações anatômicas, pelo emprego de testes moleculares de DNA de HPV. Tais testes poderão ser comercialmente disponíveis. Pretende-se, ainda explorar a possibilidade de desenvolver e aplicar metodologia inovadora em diagnóstico precoce. Além disso, novas metodologias de diagnóstico por imagem (como endoscopia de contacto) serão avaliadas nas diferentes regiões anatômicas.
2. Estudos de Transmissão de HPV
Vários estudos prospectivos realizados em mulheres de diversos países do mundo, inclusive no Brasil (coorte Ludwig/McGill, conduzida pela coordenadora deste INCT), permitiram detalhar a história natural das infecções por HPV e o risco de neoplasia cervical. Atualmente o maior estudo multicêntrico em homens está sendo conduzido nos EUA, México e Brasil (estudo HIM), e vem acumulando resultados importantes para desvendar a história natural destas infecções no homem.No entanto, pouco é conhecido sobre a dinâmica da transmissão de HPV de um parceiro para o outro durante o relacionamento sexual.
Neste projeto, pretende-se explorar a oportunidade da coorte masculina do estudo HIM, convocando as parceiras destes voluntários, estabelecendo um grupo de casais nos quais avaliaremos diversos aspectos da transmissibilidade destes vírus e risco de desenvolvimento de doença tanto na mulher quanto no homem.
3. Teste de HPV no rastreamento de câncer do colo do útero
Há inúmeros estudos indicando a utilidade de testes moleculares de HPV no rastreamento do câncer de colo do útero. Em alguns países, a prevenção destes tumores incorporou o teste de HPV como ferramenta mais sensível, apesar de um pouco menos específica, que o teste de Papanicolaou. Vários algoritmos poderão ser testados, à luz do conhecimento acumulado, mas sobretudo considerando as características da população brasileira e os aspectos dos programas de rastreamento efetuados no Brasil.
4. Estudos para avaliar a aceitação e acelerar a implementação de vacinas profiláticas de HPV
Entre as medidas de prevenção destacam-se a utilização de vacinas profiláticas de HPV. Propõe-se a realização de estudos demonstrativos para implementação de vacinação em localidades de baixa renda e acesso à saúde, além de realizar pesquisa clínica de fase IV para novas indicações para a vacina quadrivalente de HPV.
II. Desvendar novos mecanismos de carcinogênese mediada por HPV
Os carcinomas são tumores de estrutura complexa compostos por células malignas de origem epitelial. Além disso, outros tipos celulares que compõem o estroma tumoral, como fibroblastos, células endoteliais, pericitos, adipócitos e leucócitos podem ser identificados no tumor e ao redor do mesmo. Mais ainda, a matriz extracelular e a presença de diferentes fatores solúveis como citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento, secretados pelos vários tipos celulares presentes, aumentam a complexidade destas estruturas. Essa combinação cria um microambiente tumoral único que pode modificar as propriedades das células neoplásicas. As proteínas E6 e E7 dos papilomavírus humanos (HPV) são pleiotrópicas e exercem diversos efeitos na célula hospedeira. As mesmas são capazes de imortalizar queratinócitos humanos normais, alterar o ciclo e o programa de diferenciação destas células, promovendo o acúmulo de defeitos mitóticos.
Este projeto pretende estudar os mecanismos pelos quais as oncoproteínas E6 e E7 de HPV16 modulam diferentes vias de sinalização em queratinócitos. As vias de interesse do nosso grupo são as reguladas por Toll-like receptors, as vias mediadas por IL-1, ambas envolvidas em resposta inata celular, e vias ativadas por TNF e TRAIL, envolvidas em resposta inata celular e adaptativa. Pretende-se elucidar os mecanismos envolvidos desde o contacto da célula com o patógeno até suas consequências mais tardias que levam à alteração do microambiente tumoral.
III. Novas modalidades de tratamento de lesões causadas por HPV
1. Avaliação das possibilidades de drug delivery com drogas ativas contra a proliferação de células infectadas por HPV. Estabelecimento de tratamentos com drogas de ação tópica em preservativos e dispositivos intra-uterinos (DIU). Estudo de compostos ativos derivados de fitoterápicos no controle de proliferação e replicação viral em células infectadas por HPV (in vitro)
Diversas substâncias da flora nacional têm sido consideradas agentes promissores para uso no tratamento das doenças relacionadas a infecções virais. Dentre elas, podem destacar a Artemísia e a Casearia sylvestris. O uso de mecanismos de liberação lenta de drogas pode ser um meio interessante para o tratamento de sujeitos com lesões genitais, cutâneas, orofaríngeas e mesmo laríngeas, se o veículo for um biomaterial, suficientemente compatível e com fragmentação controlada. A celulose produzida por Acetobacter xylinum vem sendo estudada por nosso grupo, mostrando grande potencial para esquemas de drug delivery em superfícies cutâneo-mucosas e mesmo para uso interno. Esta linha deverá estudar as possibilidades de associação dos produtos da flora medicinal com sistemas de liberação em preservativos, diafragmas cervicais e dispositivos intra-uterino.
2. Realização de ensaios clínicos de fase I/II de uma vacina terapêutica contra HPV 16
Apesar da existência de uma vacina profilática contra os tipos mais prevalentes de HPV e que causam maiores problemas à população, os resultados desta vacinação para redução da incidência de cânceres associados a alguns tipos de HPV serão observados somente em 10 a 20 anos. Em países em desenvolvimento, este intervalo poderá ser ainda maior, pois não foram implementados, até momento, planos de vacinação em massa. Mais ainda, as vacinas terapêuticas contra tumores associados ao HPV têm apresentado resultados modestos. Pretende-se testar alternativas de vacinas contra E6 e/ou E7 eficazes contra infecções persistentes e lesões pré-malignas do colo do útero causadas por HPV 16, que sejam de baixo custo para implementação em países com poucos recursos.